ProstaLund - analys del 1

Hela eller nästan hela riskminskningen på 75 % att utveckla prostatacancer i Aktietorgnoterade ProstaLunds "700-undersökning" kan mycket väl bero på bias i urvalet av patienter som genomgick Core-Therm-behandling med beaktande av (de tyvärr få klargörande) data som har publicerats i noteringsmemorandumet

http://www.aktietorget.se/pressdocs/Prostalund/Memorandum.pdf

som grund. Ett mailsvar från VD minskar inte farhågorna för det, liksom ej heller uteblivet mailsvar på följdfråga.

När patienter söker vård för symtom som kan bero på prostataförstoring kan den i ett mindre antal fall orsakas av prostatacancer. Dessa ska vårdapparaten identifiera, bl a via PSA-kvoten som även kan avslöja tidigt utvecklad prostatacancer, och ge annan adekvat behandling som t ex bortoperation av hela prostatakörteln. De övriga, utan tidigt till utvecklad prostatacancer, och således flertalet har i stället godartad prostataförstoring och det är just patienter ur den gruppen som har fått CoreTherm-behandling, t ex patienterna i Kalmar i ProstaLunds "700-undersökning" som omfattande behandling åren 1999-2012.

Mot denna bakgrund av hur urvalet har skett blir ett förväntat utseende på en graf över antalet diagnostiserade prostatacancerfall hos de som genomgick CoreTherm-behandlingen i "700-undersökningen" under de följande 6-7 åren (vilket bör vara den ovägda ungefärliga genomsnittliga uppföljningstiden) en lite lutande något S-liknande kurva som börjar från 0 till eller enstaka (i så fall mest sannolikt av vården missade cancerfall) de första åren och ökar först sakta till 1 eller 2 och successivt enstaka fler år 3-4 ( de första tidigt utvecklade cancerfallen upptäcks eventuellt, t ex via PSA-test ) och osv för att nå säg 4-5 stycken nya cancerfall år 6-7 när ökningstakten har börjat plana ut och gå mot nästan noll i ökningstakt där enbart den allmänna åldersökningens effekt på risken syns oaktat slumpvis variation. Vid så lågautfallstal blir grafen naturligtvis inte så jämn och snygg i praktiken som om t ex 100 ggr så många patienter ingick i urvalet, så det kanske kan bli svårt att se en tydlig ökning i cancerfall som funktion av tiden för just "700-undersökningen" (och kanske även i en tänkt studie med 1500 patienter) .

Approximeras grafens utfall ovan till 0 i två år och sedan en rät linje fr o m år 3 med ökning 1 fall per år upp till Socialstyrelsen statistiks genomsnittliga utfallstal (enkelt härlett ur bolagets uppgift om 40 förväntade fall totalt under hela uppföljningsperiodenenligt samma statistik) per år blir serien av utfall 0, 0, 1, 2, 3, 4 om t ex precis 6 års uppföljning skett. Summan blir 10 fall, precis som hos de som fått CoreTherm-behandling i Kalmar enligt "700-undersökningen". Man inser också att endast ett års ytterligare uppföljning medför ett kraftigt ökat totalt utfall, med 50 % till 15 st, som gör att totalrisken ser ut att öka kraftigt och omvänt den uppmätta riskminskningseffekten 75 % avta kraftigt. Fördelen i riskhänseende blir således mycket kraftig för de CoreTherm-behandlade de totalt sett under de första 6 åren med detta scenario, men enbart pga den föregående vårdens diagnosbaserade selektion av patienterna.

Summan uppkomna cancerfall under hela uppföljningstiden skulle alltså mycket väl kunna vara de uppgivna 10 cancerfall som i det verkliga exemplet i Kalmar trots att risken efter många år alltmer närmar sig jämförelsegruppens "naturliga" risk ett enskilt år enligt nedan.

Så efter 6-7 år eller förmodligen t o m först efter några år ytterligare skulle risknivån ett enskilt år att diagnostiseras med prostatacancer för första gången kunna helt utjämnas, när väl den initiala fördel hade klingat av som de behandlade CoreTherm-patienterna fått som hade blivit "friskförklarade från prostatacancer" genom att de övriga drabbade av prostataförstoring av ursprungliga vårdsökande hade fått annan vård, nämligen pga , t o m på tidigt stadium, upptäckt prostatacancer.

Om vården fungerar som tänkt skulle egentligen INGEN patient med påbörjad prostacancer bli föremål för CoreTherm-behandling kanske främst tack vare analyser av PSA-värden när patienten utreds, medan t ex det i Socialstyrelsens statistik finns väldigt många indirekt registrerade "ickecancerfall" med faktisk men odiagnostiserad prostatacancer eftersom den ofta tar så lång tid att utveckla och ge symtom som medför att patienten söker vård.

I praktiken har sannolikt några patienter i "700-undersökningen" uppföljts fler år och andra färre år än de 6-7 årens ovägda snitt (eftersom undersökningen även uppges omfatta patienter som fått behandling åren 2008, 2009, 2010, 2011 och 2012 vilka omöjligen kunnat uppföljas mer än högst 5 år), vilket dock inte spelar någon större roll för ovanstående resonemang eller dess slutsats om hur negativ bias kommer att påverka resultatet, OM man inte kompenserar för den fullt ut innan resultatet presenteras. (Om i stället de äldsta fallen från år 2000 och däromkring var betydligt färre till antalet per år än genomsnittet åren därefter i "700-undersökningen" ökar den möjliga bias-effekten ytterligare, allt annat lika, eftersom relativt få skulle ha uppföljts längre än det ovägda snittets kring 6-7 år, och omvänt.)

Av ProstaLunds VDs mailsvar till mig (och av det hittills uteblivna svaret på nästa mail) att döma tycks man inte ha kompenserat för bias i den redan gjorda undersökningen. VDs ord :

"Frågan om möjlig bias är intressant och vi har den med i våra analyser. Bedömningen är att eventuell biaseffekt kan vara relevant under de första åren efter CoreTherm behandling, men att den försvinner gradvis med åren eftersom PCA är en så utbredd sjukdom som drabbar 10% av alla män. Just risken för bias är anledningen varför vi exkluderar patienter ur studien som fått sin behandling de senaste åren. Den kommande vetenskapliga artikeln som blir resultatet av studien kommer att diskutera och ta höjd för eventuell bias. "

Det kanske låter bra för "slöläsande" av svaret, men observera t ex "Den kommande vetenskapliga artikeln som blir resultatet av studien kommer att diskutera och ta höjd för eventuell bias. "

Hade man tagit hänsyn ("tagit höjd för") till den bias i urvalet jag beskrev i mitt mail till VD redan i "700-undersökningen" hade VD högst sannolikt varit snabb att påpeka det och kunnat förklara hur man gått till väga. Här nämns ju studien , och INTE det man konsekvent kallar i memorandumet kallar undersökningen och som redan har gjorts i år. Formuleringarna i memorandumet pekar i samma riktning. Ordet bias nämns inte en enda gång i memorandumet. Det gör det däremot i svaret, och då först efter att jag hade tagit upp denna centrala möjliga felkälla.

Eftersom förväntat utfall uppges av bolaget till sammanlagt 40 cancerfall utgående från bolagets tolkning av Socialstyrelsens statistik (som jag har accepterat i kalkylen ovan) kan man förvänta sig storleksordningen 5-7 fall per år i samma statistik i de aktuella åldersgrupperna (givet 6-7 uppföljningsår i snitt enligt ovan), dvs i så fall bara marginellt fler eller t o m helt i linje med "biaspåverkade" scenariot ovan men först när väl effekten av biasen i urvalet helt eller nästan helt hade klingat.

Indelar man de 700 patienterna i grupper m a p kort och lång uppföljningstid skulle dock en bias-effekt på utfallen kunna upptäckas ännu lättare. Ytterligare en metod vore att endast jämföra de som genomgick CoreTherm-behandling t ex 1999-2002, som bör kunna ha haft minst 10 års uppföljningstid, med samma ålderskorrigerade genomsnittliga utfall enligt Socialstyrelsens statistik. Då skulle biasen i vart fall vara betydligt mindre, om än sannolikt ändå rätt stor pga prostatacancers genomsnittligt väldigt långa genomutvecklingstid, se nedan.

Utfallsscenariot i den tänkta grafen är således rimligt och logiskt givet vårdapparatens diagnostisering av de sökande patienternas besvär och visar att negativ bias m a p urvalet till den CoreTherm-behandlade gruppen av 700 patienter i Kalmar mycket väl skulle kunna förklara HELA den uppmätta minskningen på 75 % att bli diagnostiserad med prostatacancer under ett antal år efter behandlingen i fråga. Att prostatacancer oftast utvecklas mycket långsamt innan symtom uppkommer och patienten söker vård är huvudorsaken till att bias-effekten tydligen kan vara så enormt stor som är beskrivet ovan.

"Tumören växer ofta långsamt och det kan ta 10-15 år innan den sprider sig eller ger symtom. Ibland har sjukdomen ett snabbare förlopp."

http://www.folkbildning.net/sjukvardstolkning/m4_10.htm

En annan "tyngre" källa, urologiska kliniken i Malmö universitetssjukhus, uppger 10-20 år.

http://www.skane.se/Public/SUS_extern/Verksamheter/Urologiska_kliniken/Dokument/Prostatabok%20kap%20nyast.pdf

Eftersom uppföljningstiden i "700-undersökningen" i genomsnitt endast kan ha varit omkring 6-7 år om alla patienter följts upp och antalet patienter per år har varit i stora drag konstant, är det således helt normalt att det hos relativt få under dessa 6-7 år det hinner uppstå prostatacancer, utvecklas och ett antal år senare ge tillräckliga symtom som leder till sjukvårdsbesök och diagnos i synnerhet under de närmaste åren efter uppkomsten eftersom patienturvalet först har "nollställts" eller nära så m a p prostatacancer om vården fungerar.

Detta är viktigt : Inte ens 10 års uppföljning duger därför för att erhålla bra statistik i "700-undersökningen" om man inkluderade och summerade utfallen för alla år, även om felkällan negativ bias skulle minska något, i synnerhet eftersom endast för en minoritet av patienterna har det gått 10 år sedan CoreTherm-behandlingen gavs eftersom det gäller åren 1999-2012.

CLS metods eventuellt existerande verkningsmekanism mot cancer, som i memorandumet omnämns som potentiell orsak till en riskminskningseffekt, kräver (enligt Traneberg)att temperaturen hålls relativt noga kring ca 46 grader medan man vid CoreTherm-behandling håller temperaturen över 50 grader vilket även det gör att den stora riskminskningen på 75 % känns än mindre sannolik att i verkligheten kunna vara så stor om den alls existerar och beror på precis samma verkningsmekanism.

Min egen bedömning efter ovanstående för all del enkla analys är att OM en verklig riskminskningseffekt ändå tycks nås korrigerat för negativ bias så är den sannolikt avsevärt mindre än 75 %, och den skulle hypotetiskt, enligt min PhD-fru, helt eller delvis kunna bero på att godartad prostataförstoring i sig via någon förmodligen okänd mekanism ger ett visst begränsat skydd mot prostatacancer, dvs inte bero på själva CoreTherm-behandlingen och visserligen inte stor skyddseffekt för då hade man rimligen upptäckt den effekten redan.

Konkurrenters behandlade patienter vore en annan intressant kompletterande jämförelsegrupp m a p prostatacancerrisken åren efter behandlingen. Varför skulle inte dessa också kunna visa liknande effekt med samma mätmetod ? Enligt memorandumet kan inte konkurrenterna nå lika precis temperatur, men tydligen skulle den potentiellt inte var SÅ viktig eftersom CLS har 46 grader som viktig norm medan CoreTherm värmer över 50 grader.

Slutord : Varken jag eller min PhD-fru Ann-Cathrin Engwall utesluter dock helt att CoreTherm-behandling i sig skulle kunna ha en viss riskreduktionseffekt, men sannolikheten minskar kraftigt för att den är stor med beaktande av en mycket av allt att döma stor negativ bias i patienturvalet till CoreTherm-behandling.

MVH löparn